penyakit Canavan adalah kelainan genetik langka yang terjadi karena sel-sel saraf di otak yang rusak dan tidak dapat berkomunikasi satu sama lain . Penyakit ini ada di setiap masyarakat dan kelompok etnis, meskipun jauh lebih sering terjadi pada populasi Yahudi Ashkenazi dan keturunan mereka, di mana 1 dari 6.400-13.000 orang terkena. Prevalensi di seluruh dunia tidak diketahui.
Penyakit ini termasuk dalam kelompok leukodystrophies. Kategori ini mencakup semua kelainan genetik di mana selubung mielin yang mengelilingi akson neuron rusak dan, oleh karena itu, ada komunikasi yang buruk antar neuron.
Bentuk paling umum dan, pada saat yang sama, paling serius dari penyakit ini adalah neonatal atau infantil. Bentuk penyakit Canavan ini mempengaruhi anak-anak yang baru lahir atau di tahun-tahun pertama kehidupan mereka.
Anak-anak dengan penyakit ini tidak menunjukkan masalah apa pun selama bulan-bulan pertama kehidupan, tetapi mereka mulai berkembang antara 3 dan 5 bulan. Gejala utamanya adalah karena defisit dalam perkembangan, di mana anak mengalami masalah motorik yang menghalangi mereka untuk berbalik, memutar kepala atau duduk tanpa penyangga.
Gejala umum lainnya adalah kelemahan otot (hipotonia), perkembangan kepala abnormal (makrosefali), dan lekas marah. Pada tingkat yang lebih rendah, mereka mungkin juga mengalami kesulitan makan, kejang, dan masalah tidur.
Bentuk lain yang kurang umum adalah penyakit Canavan yang dimulai pada masa kanak-kanak pertengahan atau remaja. Anak-anak dan remaja dengan penyakit ini memiliki masalah dengan perkembangan bahasa dan keterampilan motorik, tetapi masalah ini seringkali sangat ringan sehingga tidak diidentifikasi sebagai gejala penyakit Canavan.
Harapan hidup orang dengan penyakit Canavan sangat heterogen, sangat bervariasi menurut waktu timbulnya penyakit.
Anak-anak dengan bentuk neonatal atau infantil biasanya hidup hanya beberapa tahun, meskipun beberapa mencapai remaja dan sangat sedikit yang mencapai dewasa. Sedangkan mereka yang menderita bentuk remaja memiliki harapan hidup yang normal.
Indeks artikel
Gejala
Ada dua bentuk penyakit Canavan yang dibedakan dengan baik: onset neonatal atau infantil dan onset pada masa kanak-kanak tengah atau remaja.
Onset neonatus atau bayi
Gejala penyakit Canavan pada neonatus atau masa kanak-kanak sangat parah, biasanya tidak terlihat sampai usia 3-50 bulan, dan termasuk makrosefali, kehilangan kontrol motorik kepala, dan defisit perkembangan. Defisit perkembangan menjadi lebih jelas seiring bertambahnya usia anak.
Gejala yang paling parah adalah yang berkaitan dengan masalah motorik, karena anak-anak tidak dapat duduk atau bangun tanpa dukungan, berjalan atau berbicara. Seiring bertambahnya usia, hipotonia dapat menyebabkan kelenturan.
Meskipun mereka memiliki semua masalah motorik ini, mereka dapat belajar berinteraksi secara sosial, tersenyum, menunjuk ke objek …
Beberapa anak juga menderita atrofi optik, yang menyebabkan masalah penglihatan, meskipun mereka masih dapat mengidentifikasi objek secara visual.
Saat gejala tumbuh, mereka menjadi lebih buruk, menyebabkan kesulitan tidur, kejang, dan kesulitan makan. Anak menjadi sangat tergantung, membutuhkan bantuan untuk melakukan tugas apapun.
Harapan hidup anak-anak ini cukup pendek, sebagian besar meninggal dalam beberapa tahun, meskipun beberapa hidup sampai remaja atau dewasa.
Masa kanak-kanak pertengahan atau remaja
Penyakit Canavan onset di masa kanak-kanak pertengahan atau remaja lebih ringan dari yang sebelumnya. Gejalanya meliputi beberapa kesulitan dalam perkembangan verbal dan motorik.
Meskipun biasanya sangat ringan sehingga tidak teridentifikasi sebagai gejala penyakit Canavan, penyakit ini biasanya didiagnosis setelah melakukan urinalisis, karena salah satu penandanya adalah konsentrasi asam N-asetil aspartat (NAA) yang tinggi dalam urin.
Penyebab
Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang disebut ASPA. Gen inilah yang mengontrol enzim aspartoacylase, yang bertanggung jawab untuk mendegradasi molekul NAA.
Mutasi pada gen ASPA menyebabkan aspartoasilase berkurang efektivitasnya, sehingga tidak cukup mendegradasi molekul NAA dan akan terjadi konsentrasi yang tinggi dari zat ini. Semakin cepat mutasi ini terjadi, semakin buruk efeknya.
Meskipun fungsi molekul NAA tidak dipahami dengan baik, tampaknya mereka terlibat dalam pengangkutan molekul air melalui neuron dan, kelebihan zat ini, mencegah pembentukan mielin baru dan menghancurkan yang sudah ada. Hal ini menyebabkan koneksi antar neuron tidak berfungsi dengan baik dan otak tidak dapat berkembang secara normal.
Selanjutnya, penyakit ini dapat diturunkan secara autosomal resesif. Jadi, jika setiap anggota pasangan adalah pembawa varian patogen dari gen ASPA dan mereka memutuskan untuk memiliki anak, mereka cenderung:
- Anak laki-laki menyajikan penyakit pada 25% kasus.
- Anak adalah pembawa dalam 50% kasus, tetapi tidak memiliki masalah.
- Putranya bahkan bukan pembawa di 25%.
Sangat penting bahwa individu yang termasuk dalam populasi berisiko, dalam hal ini keturunan Yahudi Ashkenazi, menjalani analisis genetik untuk memeriksa apakah mereka membawa gen ASPA sebelum memiliki anak.
Perlakuan
Pengobatan tergantung pada bentuk penyakit dan gejala yang muncul pada setiap individu.
Perawatan untuk penyakit Canavan neonatal atau bayi
Saat ini tidak ada obat untuk penyakit Canavan, sehingga terapi yang tersedia berfokus pada peningkatan kualitas hidup pasien dengan mendukung, memberi nutrisi dan menghidrasi, serta mencegah dan mengobati infeksi.
Direkomendasikan bahwa anak-anak menerima perawatan fisioterapi untuk memperbaiki postur dan keterampilan motorik mereka, untuk menghindari dan mengobati kontraktur dan masalah otot, seperti ulkus dekubitus. Mereka juga dapat berpartisipasi dalam program terapi dan pendidikan untuk meningkatkan keterampilan komunikasi mereka.
Perawatan dengan obat-obatan termasuk obat antiepilepsi (AED) jika anak mengalami kejang, acetazolamide ( nama merek Diamox ® ) untuk mengurangi tekanan intrakranial dan suntikan toksin botulinum (Botox ® ) untuk mengobati kelenturan jika ada.
Perlu dilakukan tindak lanjut setiap 6 bulan sekali untuk mengetahui kondisi anak dan perkembangannya.
Pengobatan untuk penyakit Canavan pada masa kanak-kanak atau remaja tengah
Orang yang menderita bentuk penyakit ini mengalami gejala yang jauh lebih ringan, sehingga mereka biasanya hanya membutuhkan terapi untuk meningkatkan bahasa mereka atau program pendidikan khusus. Mereka tidak membutuhkan obat apapun.
Pemantauan tahunan kondisi anak dianjurkan.
Terapi pengobatan baru
Kemanjuran terapi lain saat ini sedang dipelajari pada caral manusia dan hewan.
Studi manusia
– Vektor non virus
Kemanjuran transplantasi genetik ke otak anak-anak dengan penyakit Canavan sedang diselidiki, menggunakan vektor non-viral.
Hasil pertama menunjukkan bahwa jenis transplantasi ini dapat ditoleransi dengan baik oleh anak-anak dan menyebabkan beberapa perubahan biokimia, radiologis dan metabolisme, tetapi tidak berguna untuk menyembuhkan penyakit, sehingga tes masih dilakukan (Leone et al 2000, Janson et to 2002).
– Vektor VAAV2
McPhee dkk. (2006) sedang melakukan penelitian di mana gen ASPA yang sehat ditransplantasikan ke berbagai tempat di tubuh anak-anak, menggunakan AAV2 sebagai vektor. Dalam salah satu tes di mana 10 anak relawan berpartisipasi. Dalam 3 dari mereka transplantasi bekerja dan menetralkan antibodi mereka, tetapi tidak ada anak yang membaik.
– Litium sitrat
Litium sitrat dapat menurunkan tingkat konsentrasi NAA di otak, oleh karena itu Assadi et al. (2010) memutuskan untuk melakukan percobaan di mana mereka memberikan lithium sitrat kepada 6 orang dengan penyakit Canavan selama 60 hari.
Tingkat konsentrasi NAA ditemukan di ganglia basal dan di materi putih lobus frontal , meskipun tidak ada perbaikan klinis yang ditemukan.
– Gliserol triasetat
Kurangnya enzim aspartoasilase menyebabkan rendahnya kadar asetat di otak, sehingga Mahavarao dan timnya (2009) memutuskan untuk memberikan gliserol triasetat kepada dua pasien dengan penyakit Canaval untuk meningkatkan kadar asetat mereka dan melihat apakah itu juga meningkatkan kadar aspartoasilase.
Senyawa itu ditoleransi dengan baik oleh pasien, meskipun tidak ada perbaikan klinis yang ditemukan. Mereka saat ini sedang melakukan uji coba pemberian gliserol triasetat dalam jumlah yang lebih besar.
Studi hewan
Salah satu cara untuk membuat caral hewan yang mewakili suatu penyakit adalah dengan membuat hewan knock out. Hewan-hewan ini, biasanya tikus, dimodifikasi secara genetik untuk menghilangkan atau mengubah gen yang diubah dalam penyakit. Dalam hal ini gen yang dimodifikasi adalah gen ASPA.
Model hewan digunakan untuk lebih memahami penyakit ini, mempelajari korelasi biologisnya dan memverifikasi kemanjuran pengobatan baru.
Matalon dkk. (2003) menggunakan tikus knockout untuk menguji kemanjuran terapi gen dengan AAV2 sebagai vektor. Mereka menemukan bahwa telah terjadi perbaikan pada selubung mielin, tetapi hanya di sebagian, bukan seluruh otak.
Tim Surendran bekerja sama dengan Genzyme Corporation (2004), menguji pengobatan transplantasi sel induk. Mereka menemukan bahwa oligodendrosit baru telah diproduksi, tetapi tidak cukup untuk mengembalikan semua selubung mielin.
Tim lain menguji terapi yang terdiri dari penggantian enzim asparthoacyclase yang tidak berfungsi dengan yang baru yang disuntikkan ke peritoneum tikus KO.
Hasil jangka pendek menunjukkan bahwa enzim mampu melewati sawar darah-otak (mencapai tujuannya) dan mampu secara signifikan menurunkan kadar NAA di otak. Meskipun hasil ini menjanjikan, studi longitudinal diperlukan untuk memverifikasi efek jangka panjang (Zano et al., 2011).
Diagnosa
Tanda pertama yang mengingatkan dokter bahwa ada sesuatu yang salah adalah tanda fisik, terutama hipotonia dan makrosefali.
Biasanya, jika tanda-tanda ini diamati, studi pencitraan saraf biasanya dilakukan pada anak untuk memeriksa tanda-tanda leukodistrofi, seperti densitas materi putih yang lebih rendah . Patut dicatat bahwa tes ini kurang efektif pada anak-anak dengan penyakit Canavan yang dimulai pada masa kanak-kanak pertengahan atau remaja.
Setelah terbukti bahwa anak menderita leukodistrofi, tes yang lebih spesifik dilakukan untuk menyingkirkan penyakit lain, antara lain:
- Periksa level NAA dengan:
- Analisa urin.
- Menganalisis cairan ketuban (jika anak belum lahir).
- Periksa aktivitas enzim aspartat asilase dengan:
- Kultur sel kulit untuk memeriksa kadar fibroblas (walaupun tes ini tidak dapat diandalkan).
- Kadar enzim ini dalam sel darah putih dan trombosit.
- Amniosit (sel janin) jika anak belum lahir.
Langkah terakhir untuk memastikan penyakit ini adalah dengan melakukan studi genetik sebagai berikut:
- Diperiksa apakah ada beberapa varian patogen dari gen ASPA (yang paling terkenal adalah p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter dan p.Ala305Glu).
- Jika hanya satu dari varian ini yang ada atau tidak ada, analisis pengurutan dilakukan.
- Jika hanya satu varian atau tidak ditemukan dalam analisis sekuensing, analisis duplikasi dan penghapusan dilakukan.
Referensi
- Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium sitrat mengurangi berlebihan intra-serebral N-asetil aspartat pada penyakit Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
- Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
- Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Penyakit Canavan. Dalam R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (hal. Internet). Seattle: Universitas Washington.
- Institut Kesehatan Nasional, NIH. (21 Juni 2016). Penyakit Canavan . Diperoleh dari Referensi Rumah Genetika.
- Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikasi aspartoacylase untuk penggunaan potensial dalam terapi penggantian enzim untuk pengobatan penyakit Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.