Mutasi frameshift adalah jenis mutasi genetik yang terjadi ketika ada penyisipan atau penghapusan (insertion atau deletion) nukleotida dalam urutan DNA atau RNA yang mengubah kerangka baca (reading frame) dari sebuah gen. Karena kode genetik diterjemahkan dalam kelompok tiga nukleotida yang disebut kodon, setiap perubahan dalam jumlah nukleotida yang bukan kelipatan tiga akan menggeser kerangka baca dan mengubah urutan kodon berikutnya. Hal ini sering kali menghasilkan protein yang cacat atau tidak fungsional.
Artikel ini akan membahas secara rinci mekanisme mutasi frameshift, dampaknya terhadap kode genetik, serta memberikan beberapa contoh nyata dari mutasi frameshift yang telah diamati dalam berbagai organisme.
Apa Itu Mutasi Frameshift?
Secara sederhana, mutasi frameshift adalah mutasi yang mengubah kerangka baca dari gen, yang merupakan urutan triplet nukleotida yang dibaca dalam proses translasi untuk membentuk protein. Kode genetik diterjemahkan dalam triplet nukleotida (kodon), di mana setiap kodon mengkode satu asam amino. Jika terjadi penyisipan atau penghapusan nukleotida dalam jumlah yang bukan kelipatan tiga, kerangka baca bergeser, mengubah urutan kodon yang dibaca dan menghasilkan urutan asam amino yang berbeda.
Mekanisme Mutasi Frameshift
Mutasi frameshift dapat terjadi melalui dua mekanisme utama:
- Penyisipan (Insertion): Penambahan satu atau lebih nukleotida ke dalam urutan DNA. Jika jumlah nukleotida yang disisipkan bukan kelipatan tiga, kerangka baca akan bergeser.
- Penghapusan (Deletion): Penghilangan satu atau lebih nukleotida dari urutan DNA. Seperti pada penyisipan, penghapusan yang bukan kelipatan tiga akan menyebabkan pergeseran kerangka baca.
Pergeseran kerangka baca ini akan memengaruhi kodon yang berada setelah mutasi, sehingga menghasilkan urutan asam amino yang berbeda. Mutasi frameshift sering kali menghasilkan protein yang cacat dengan fungsionalitas yang terganggu atau terpotong akibat munculnya kodon stop (terminasi) prematur.
Dampak Mutasi Frameshift
Mutasi frameshift memiliki dampak yang signifikan terhadap fungsi protein yang dihasilkan karena beberapa alasan:
- Perubahan Urutan Asam Amino: Pergeseran kerangka baca mengakibatkan perubahan urutan kodon, yang berarti urutan asam amino dalam polipeptida yang dihasilkan akan berubah drastis. Protein yang dihasilkan mungkin tidak memiliki struktur atau fungsi yang benar.
- Kodon Terminasi Prematur: Pergeseran kerangka baca sering kali menyebabkan kodon stop muncul lebih awal dari yang seharusnya, sehingga menghentikan sintesis protein sebelum waktunya. Protein yang terpotong ini biasanya tidak fungsional.
- Protein Cacat atau Tidak Fungsional: Karena perubahan urutan asam amino atau pemendekan protein, mutasi frameshift sering kali menghasilkan protein yang tidak dapat berfungsi dengan baik, yang dapat mengganggu proses seluler penting dan menyebabkan berbagai penyakit genetik.
Contoh Mutasi Frameshift
Mutasi frameshift telah diidentifikasi dalam berbagai gen dan menyebabkan sejumlah penyakit genetik pada manusia serta hewan. Berikut adalah beberapa contoh mutasi frameshift yang terkenal:
1. Fibrosis Kistik (Cystic Fibrosis)
Fibrosis kistik (Cystic fibrosis) adalah penyakit genetik yang ditandai oleh produksi lendir yang kental dan lengket di paru-paru, pankreas, dan organ lainnya. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), yang mengkode protein yang berfungsi sebagai kanal ion klorida di membran sel.
Salah satu mutasi frameshift yang ditemukan pada gen CFTR adalah mutasi 3659delC, di mana terjadi penghapusan satu nukleotida (sitosin) pada posisi 3659 dalam urutan DNA. Penghapusan ini menyebabkan pergeseran kerangka baca, mengubah urutan kodon berikutnya dan menghasilkan protein CFTR yang cacat atau tidak fungsional. Ketika protein CFTR tidak berfungsi dengan baik, hal ini menyebabkan gangguan dalam pengaturan garam dan air di dalam sel, yang berkontribusi pada gejala fibrosis kistik.
2. Distrofi Otot Duchenne (Duchenne Muscular Dystrophy)
Distrofi otot Duchenne (DMD) adalah kelainan genetik yang ditandai oleh kelemahan otot progresif dan degenerasi otot rangka. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen DMD yang mengkode protein distrofin, yang penting untuk stabilitas membran sel otot.
Salah satu mutasi frameshift yang umum dalam DMD adalah penghapusan satu atau beberapa nukleotida di dalam gen DMD, yang mengakibatkan pergeseran kerangka baca. Mutasi ini menyebabkan terciptanya kodon stop prematur, yang menghasilkan distrofin yang terpotong dan tidak fungsional. Karena distrofin berperan penting dalam menjaga integritas membran sel otot selama kontraksi, ketiadaan protein distrofin menyebabkan kerusakan otot yang progresif.
3. Tay-Sachs Disease
Tay-Sachs disease adalah penyakit genetik yang langka dan ditandai oleh degenerasi sistem saraf pusat. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen HEXA, yang mengkode enzim heksosaminidase A. Enzim ini diperlukan untuk pemecahan molekul lipid tertentu yang disebut gangliosida dalam sel saraf.
Mutasi frameshift yang telah diidentifikasi pada gen HEXA adalah 1278insTATC, di mana empat nukleotida disisipkan pada posisi 1278 dalam urutan DNA. Penyisipan ini menyebabkan pergeseran kerangka baca, yang mengakibatkan produksi enzim heksosaminidase A yang cacat atau tidak fungsional. Tanpa enzim yang berfungsi, gangliosida menumpuk di sel-sel saraf, menyebabkan kerusakan sel saraf dan gejala neurologis yang parah.
4. Kanker Payudara yang Terkait dengan Mutasi BRCA1
Gen BRCA1 adalah gen penekan tumor yang membantu memperbaiki kerusakan DNA. Mutasi pada gen BRCA1 dapat meningkatkan risiko kanker payudara dan kanker ovarium.
Salah satu mutasi frameshift terkenal pada gen BRCA1 adalah 5382insC, di mana sebuah nukleotida sitosin disisipkan pada posisi 5382 dalam urutan DNA. Penyisipan ini menggeser kerangka baca dan menyebabkan kodon terminasi prematur, yang menghasilkan protein BRCA1 yang tidak lengkap dan tidak dapat berfungsi dengan baik. Akibatnya, kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki dengan efektif, yang dapat menyebabkan mutasi lebih lanjut dan perkembangan kanker.
5. Sindrom Crohn
Sindrom Crohn adalah penyakit radang usus yang disebabkan oleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan. Salah satu gen yang terkait dengan penyakit Crohn adalah NOD2, yang mengkode protein yang terlibat dalam respons imun dan pengenalan patogen bakteri.
Mutasi frameshift 1007fs yang terjadi pada gen NOD2 adalah contoh mutasi yang terkait dengan penyakit Crohn. Pada mutasi ini, terjadi penghapusan satu nukleotida yang menggeser kerangka baca, menghasilkan protein yang cacat. Protein NOD2 yang tidak berfungsi memengaruhi kemampuan tubuh untuk merespons bakteri di usus, yang berkontribusi terhadap peradangan kronis yang terkait dengan penyakit Crohn.
6. Sindrom Talasemia Beta
Talasemia beta adalah kelainan darah yang disebabkan oleh mutasi pada gen HBB yang mengkode rantai beta hemoglobin, protein yang membawa oksigen dalam darah. Pada talasemia beta, mutasi dalam gen HBB mengganggu produksi rantai beta globin, yang menyebabkan anemia berat.
Salah satu mutasi frameshift yang menyebabkan talasemia beta adalah codon 44 (-C) deletion, di mana terjadi penghapusan satu nukleotida (sitosin) pada kodon ke-44 dari gen HBB. Penghapusan ini mengakibatkan pergeseran kerangka baca dan munculnya kodon stop prematur, sehingga rantai beta globin tidak diproduksi dengan benar. Kekurangan rantai beta globin menyebabkan ketidakseimbangan dengan rantai alfa globin, yang berujung pada anemia.
7. Sindrom Rett
Sindrom Rett adalah gangguan perkembangan saraf yang terutama memengaruhi anak perempuan dan disebabkan oleh mutasi pada gen MECP2. Protein MECP2 memainkan peran penting dalam pengaturan ekspresi gen dan perkembangan otak.
Salah satu mutasi frameshift yang terkait dengan sindrom Rett adalah T158fs, di mana terjadi penghapusan atau penyisipan nukleotida yang mengubah kerangka baca dalam gen MECP2. Mutasi ini menyebabkan hilangnya fungsi protein MECP2, yang mengakibatkan gangguan perkembangan saraf, seperti keterlambatan perkembangan, hilangnya kemampuan motorik, dan gangguan kognitif.
Kesimpulan
Mutasi frameshift adalah jenis mutasi genetik yang dapat memiliki dampak besar pada fungsi protein yang dihasilkan. Mutasi ini terjadi ketika ada penyisipan atau penghapusan nukleotida yang mengubah kerangka baca dari gen, menghasilkan urutan kodon yang berbeda dan sering kali menyebabkan munculnya kodon stop prematur. Akibatnya, protein yang dihasilkan biasanya cacat atau tidak fungsional.
Beberapa contoh penyakit yang disebabkan oleh mutasi frameshift termasuk fibrosis kistik, distrofi otot Duchenne, tay-sachs disease, kanker payudara terkait BRCA1, dan sindrom Crohn. Memahami bagaimana mutasi frameshift bekerja dan dampaknya terhadap ekspresi gen sangat penting dalam bidang genetika medis, karena mutasi ini dapat menyebabkan berbagai penyakit genetik yang serius.
Dengan kemajuan teknologi dalam pengurutan gen dan terapi gen, para ilmuwan terus mencari cara untuk mengidentifikasi, mencegah, dan mengoreksi mutasi frameshift dalam upaya untuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh mutasi ini.